Over het ontstaan van lipoedeem bestaat nog veel onduidelijkheid. Wel is bekend dat de ziekte zich vrijwel uitsluitend voordoet bij vrouwen. De ziekte wordt niet veroorzaakt door teveel eten. Bovendien staat vast dat erfelijke factoren een belangrijke rol spelen.
Vaak begint of verergert lipoedeem bij een hormoonwisseling, bijvoorbeeld in de puberteit of na een zwangerschap. Bij wijze van uitzondering speelt de menopauze of een aandoening, zoals een schildklierafwijking, een rol.
Naast de abnormale vetverdeling zijn er aanwijzingen dat bij een aantal patiënten ook sprake is van een verminderde afvoer van weefselvocht (lymfe) in combinatie met verslapping van het bindweefsel. Daardoor kan in de loop der tijd een combinatie ontstaan van lipoedeem en lymfoedeem ook wel lymfo-lipoedeem genoemd.
Tevens blijkt bij lipoedeem vaak sprake van een kwetsbaar houdings- en bewegingsapparaat, waarbij de banden (enkels, voeten, knieën) vaak zwak zijn. Bij fysiotherapeutisch onderzoek wordt zo vaak verminderde spierkracht gevonden en zwakke gewrichten en steunweefsel. Soms heeft een patiënt last van doorgezakte voeten.
Factoren die lipoedeem negatief beïnvloeden zijn: aanleg tot overgewicht/vetzucht; te grote calorische inname; hormonale factoren; lang zitten of staan; te weinig spierarbeid; warmte; aanwezigheid van lymfoedeem/veneus oedeem; veranderd zelfbeeld.